朱叶青:七个要点解析癌症早筛的星辰大海
发布时间:2021-05-24

5月21日,由健康界、北京协和医院和海南博鳌医学创新研究院共同主办的2021健康界峰会正式开幕。以“新财富 新领军”为主题的峰会主论坛上,清华万科公共卫生与健康学院常务副院长梁万年、原广东省卫生厅副厅长、巡视员、原广东省保健局局长廖新波等分别从政策、投资、科技、模式以及法律等多个维度,深入探讨大健康产业的发展新趋势,以及行业变革中酝酿的创业与投资新机遇。

 

诺辉健康执行董事兼CEO朱叶青发表了题为《癌症早筛的星辰大海有多远》的主题演讲,分享了对中国癌症早筛现状及未来的思考。演讲主要内容摘录如下:


癌症筛查产品商业化的基础是用户依从性

 

据海通国际2021年1月28日发布的研究报告,癌症早筛是继PD-1、TAVR、HPV疫苗后的下一个重磅领域,仅肠癌早筛市场空间有望达到1,620亿元。


但国内癌症早筛市场的消费者认知尚处于萌芽阶段。根据《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》,85%的人不了解肠癌早筛,95%的人没做过肠镜。在朱叶青看来,用户教育是早筛产品推广的重点之一,“对于筛查产品而言,用户依从性大于一切,大家愿意用才是商业化的基础。”


朱叶青


对用户有价值的癌症早筛产品要满足三个条件


目前在癌症早筛行业,全球只有两家企业拿到癌症筛查的产品许可证——Exact Sciences旗下的肠癌早筛产品Cologuard持有美国FDA颁发的首张且目前唯一的癌症早筛证;诺辉健康旗下的肠癌早筛产品常卫清®获批国家药监局(NMPA)首个且目前唯一的癌症早筛证。

 

虽然国内还没有第二家公司正式宣布开展大规模前瞻性多中心的注册临床试验,但是我们非常高兴看到有很多公司开始尝试在癌症早筛领域的探索,相信未来会有越来越多的人投入到癌症早筛的星辰大海中来,我们期待会有越来越多、越来越好的数据会公布出来。

 

不是所有的癌症都适合做早筛,对用户有价值的癌症早筛产品要满足三个条件 :

 

第一是有明确的临床指导意义。当用户被检测出阳性或阴性的结果时,医生能知道用户下一步要怎么做,即在现有的临床指南和应用中要有它的位置,如果你的产品和现有的技术发生冲突、甚至不如现有的产品,是没有意义的。这也是为什么国家药监局在指导诺辉健康旗下产品常卫清®的大规模前瞻性多中心注册临床试验时,不仅要验证常卫清的有效性,还要证明常卫清相比传统便潜血检测的优效性。

 

第二是有简便的确诊方法。被筛查的这个癌种,有没有简便的确诊方法?能够在用户被查出阳性后,确诊他是不是真的有病。比如我们熟知的肺癌,它的筛查方法是低剂量螺旋CT,很便宜,很方便,灵敏度也特别高,但它的缺点是特异性特别差,它的阳性预测值只有约3.8%。这意味着阳性人群中96%左右的人结节是良性的。在仅仅4%的阳性预测值下,让无症状的阳性受测者接受侵入性的肺部穿刺做进一步确诊,这显然是不现实的。

 

第三是有可行的临床干预手段。当用户筛查后确诊后,有没有可行的介入手段,医生能不能在疾病发展的过程中干预它,甚至制止它,终止它发展的历程,从而让筛查达到不仅降低死亡率,而且降低发病率的目的。比如肝癌,疾病发展速度非常快,只要3-6个月可能就会发展到晚期,那给你留出的窗口期就很少,简单来说就是筛查出来了,但是没时间治了;相比之下,肠癌的整个疾病发展期长达5-10,如果发现早期病变,我们有充分的时间去干预它,阻断它,把癌症扼杀在摇篮里。

 

这三个苛刻的因素解释了为什么继2014年美国的cologuard获批后七八年,都没有第二个产品被批准上市。这也是为什么国家药监局把中国癌症早筛第一证发给常卫清®后引发巨大关注的原因。

 

对于外界的好奇,对于什么样的癌症早筛产品能够得到国家批准,2021年的3月5日,药监局的审评中心也专门发文做了解答。明确指出:基于前瞻性试验,灵敏度和阴性预测值(NPV)是批准癌症早筛产品的关键性能指标。


癌症早筛产品的NPV是消费者最需要关注的指标


我们在2018年9月正式启动了中国首个癌症早筛大规模前瞻性多中心注册临床试验(Clear-C),“Clear-C”由国家药品监督管理局监督和指导,采用了诺辉健康旗下肠癌早期筛查技术——常卫清®。这个试验由浙江大学医学院附属第二医院作为牵头研究单位,联合江苏省人民医院、复旦大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院、天津医科大学总医院、山西省人民医院、湖北省肿瘤医院、郑州大学第一附属医院共8家大型三甲医院共同开展,历时16个月,得出了如图所示的五个关键性的数据:

 

在真实世界中,筛查产品的性能参数大家更应关注阴性预测值(NPV)和阳性预测值(PPV)。

 

NPV是癌症早筛产品核心评价指标,是国际广泛认可用以衡量早筛产品的权威指标之一,也是用户和消费者最应该关注的指标。常卫清®对结直肠癌的阴性预测值为99.6%,表明“漏检”可能性极小,检测为阴性的人可以更放心。

 

PPV可以浓缩高危人群,提升肠镜检出率,是帮助医生提高肠镜治疗效率的评价指标。与其他筛查技术比较,常卫清®的阳性预测值(46.2%)性能已经非常优异。比如前面提到的低剂量螺旋CT作为肺癌筛查的金标准,PPV是3.8%,乳腺癌的筛查手段钼靶的PPV是4.4%,传统便隐血的PPV是1.2%,Cologuard的PPV是23%,高的阳性预测值意味着什么?肠癌为例,医生通过肠镜检查,10个肠镜中大概能发现1~2个人中存在息肉或癌症,但是通过常卫清®后再去做肠镜,10个里面有4.8个人会发现问题,浓缩效应达到4.8倍。

 

“中国癌症早筛第一证”完成过程作答的4个关键性问题


我们在2018年开始做中国首个大规模前瞻性多中心注册临床的时候,需要回答国家药监局4个问题,这4个问题当时都没有答案。

 

第一个问题是临床试验怎么设计,怎么入组人群,怎么去做对照组,需不需要随访。

 

第二个问题是多长时间做完。针对筛查产品的前瞻性临床试验,和药品临床试验不同,在试验开始时无法设定预期入组人数。我们需要在无症状高风险人群里找到肠癌患者和癌前病变的用户,数量要达到统计学的要求。难点在于这些受检者入组时,我们并不知道他是肠癌、癌前病变、还是健康。挑战在于在医院就诊的人群里,肠癌患者相对容易找到,但是癌前病变的患者非常少。癌前病变阶段的人其实没有症状,没有症状的人去就医的可能性非常小。我们还需要所有入组的人群,不管有没有症状,结果是阳性还是阴性,都要去做肠镜去确诊结果。

 

也有人问我,筛查是不是一定做1万例?我说不一定,要看发病率。但是有的癌种可能没有癌前病变的阶段,那就需要让所有没有症状的人群去做穿刺,这个人群依从性的挑战就更大。

 

第三个是前瞻性试验的数据结果,是不是能足够好。目前很多公司公布的数据都是基于回归性的研究数据,很漂亮,但前瞻性研究的结果会怎么样,没做完谁也不知道。之前有一个产品在几年前公布了一个回顾性的临床数据,灵敏度在80%左右,非常好,但是去年公布前瞻性临床数据后,灵敏度跌倒了28%,差别巨大。

 

第四个是国家从来没有批过“早筛证”,即便前三点都完成,审评专家们会不会把“中国癌症早筛第一证”批给你,也并不确定。

 

这4个问题不是只针对诺辉健康,而是行业共性问题,任何一个关于癌症早筛产品的前瞻性临床试验,都不可回避。最终我们获批了“中国癌症早筛第一证”,算是交了圆满的答卷。


常卫清®临床入组人群、NMPA注册证适用人群和商业化目标人群完全一致

有人问为什么常卫清®获批用于40-74岁高风险人群的筛查?其实决定因素并不是产品的性能,而是目前我国注册临床试验的实施标准。

 

国家药监局要求所有注册临床试验必须在医院完成,要通过伦理委员会的审批,数据才有效。这意味着我们的入组人群都是有意愿去医院就诊的人,是高风险人群,所以临床入组的人群性质决定了注册证获批时的适用范围。而产品上市后,通过对真实世界数据进行研究,我们会努力进一步拓展适用范围。

 

技术路线服务筛查结果为用户提供更好的筛查性能是终极目标


有人问,诺辉健康都做什么技术?是不是只做PCR?其实,我们认为技术路线为筛查结果服务。选择什么样的技术,取决于疾病的特征和筛查的需要。最终的用户价值在于更好的筛查性能,而不是听起来很炫的技术名词。

 

为了获得更好的筛查性能,我们构建了多组学的技术平台。比如常卫清®这个产品中既有针对基因突变的检测,属于基因组,也有针对甲基化的检测,属于表观遗传组,还有针对蛋白组的检测(血红蛋白)。

 

我认为对于癌症这样复杂的疾病来说,需要制定多组学的综合方案。随着测序技术和AI技术的不断发展,我们有希望看到更多层面的参数,我们对于数据的计算和统计也变得比以前更容易,才有可能让我们从多维度去检测、监测,发现更早期的一些信号。

 

未来诺辉健康还会不断丰富我们的技术平台,去研发针对其他癌种的早期筛查技术,我们希望为每一个癌种都找到一个更好的解决方案。


癌症早筛的星辰大海定在院外,但院内是这一切的基础

 

诺辉健康在过去做了一些必要条件,就是想告诉所有癌症早筛行业的从业者,癌症早筛可以得到国家的获批,资本方的支持,大规模的商业化。据调查,国内不了解肠癌筛查的人占85%,没做过肠镜的人占95%。实际上,国内每年需要做肠镜的人群高达1.2亿,市场的潜力非常巨大。而专家的认可,医院的准入是将来整个市场快速增长的关键点。

 

2020年11月9日,常卫清®获批,然后在2021年1月迅速被纳入中国第一部结直肠癌筛查指南《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)》中,2021年4月又被纳入《2021 年 CSCO 结直肠癌诊疗指南》中,推荐常卫清®作为中高风险人群的肠癌筛查手段。这是非常好的开端。

 

然而,我们坚定的认为,癌症早筛产品最终会是消费级医疗产品,院外的市场更加广阔,星辰大海也一定是在院外,但院内是这一切的基础。我们的市场教育任重道远,我们希望和所有的合作伙伴一起去打开这个市场。